Giáo sư Svante Pääbo

Ngày 3 tháng 10 năm 2022, Hội đồng Nobel tại Viện Karolinska đã công bố quyết định trao giải Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học (Nobel Y sinh học) năm 2022 cho giáo sư Svante Pääbo do những khám phá của ông liên quan đến hệ gen của các loài người đã tuyệt chủng và sự tiến hóa của con người.

Nhân loại luôn tò mò muốn biết nguồn gốc của mình. Chúng ta đến từ đâu? và chúng ta có quan hệ như thế nào với các loài người đã đến trước chúng ta? Điều gì khiến chúng ta, người tinh khôn (Homo sapiens), khác với những loài người khác?

Thông qua nghiên cứu tiên phong của mình, Svante Pääbo đã thực hiện được một điều dường như bất khả thi: giải trình tự hệ gen người Neanderthal, một họ hàng đã tuyệt chủng của loài người ngày nay. Ông cũng đã phát hiện ra một loài người chưa từng được biết đến trước đây, người Denisovan. Điều quan trọng là Pääbo cũng phát hiện ra sự chuyển gen đã xảy ra từ những loài người đã tuyệt chủng này sang người tinh khôn (Homo sapiens) là người hiện nay sau khi di cư ra khỏi châu Phi khoảng 70.000 năm trước. Dòng chảy này của các gen cổ đại sang con người ngày nay liên quan đến sinh lý học hiện tại, ví dụ như ảnh hưởng đến cách mà hệ miễn dịch của chúng ta phản ứng với các bệnh truyền nhiễm.

Nghiên cứu tinh vi của Pääbo đã tạo ra một lĩnh vực khoa học hoàn toàn mới: hệ gen học cổ đại (paleogenomics). Bằng cách khám phá những khác biệt về di truyền giúp phân biệt loài người đang tồn tại với những loài người đã tuyệt chủng, các phát minh của ông cung cấp cơ sở để khai phá điều mà khiến chúng ta trở thành con người duy nhất.

Chúng ta đến từ đâu?

Câu hỏi về nguồn gốc của chúng ta và điều gì khiến chúng ta trở thành duy nhất đã gắn bó với nhân loại từ thời cổ đại. Cổ sinh vật học và khảo cổ học có vai trò quan trọng đối với các nghiên cứu về sự tiến hóa của loài người. Nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng cho thấy loài người hiện đại về mặt giải phẫu học, Homo sapiens, xuất hiện lần đầu tiên ở châu Phi khoảng 300.000 năm trước, trong khi họ hàng gần nhất được biết đến của chúng ta, người Neanderthal, phát triển bên ngoài châu Phi và cư trú ở châu Âu và Tây Á từ khoảng 400.000 năm cho đến 30.000 năm trước, thời điểm mà họ tuyệt chủng. Khoảng 70.000 năm trước, các nhóm người Homo sapiens đã di cư từ châu Phi đến Trung Đông và từ đó họ lan rộng ra phần còn lại của thế giới. Như vậy, người Homo sapiens và người Neanderthal đã cùng tồn tại ở những khu vực rộng lớn của lục địa Á-Âu trong hàng chục ngàn năm. Nhưng chúng ta biết gì về mối quan hệ của chúng ta với người Neanderthal đã tuyệt chủng? Các manh mối có thể lấy được từ thông tin về hệ gen. Vào cuối những năm 1990, gần như toàn bộ hệ gen của người đã được giải trình tự. Đây là thành tựu đáng kể cho phép các nghiên cứu tiếp theo về mối quan hệ di truyền giữa các quần thể người khác nhau. Tuy nhiên, các nghiên cứu về mối quan hệ giữa người ngày nay và người Neanderthal đã tuyệt chủng đòi hỏi phải giải trình tự DNA hệ gen thu được từ các mẫu vật cổ đại.

Một nhiệm vụ dường như bất khả thi

Thời kỳ đầu trong sự nghiệp của mình, Svante Pääbo bị cuốn hút bởi khả năng sử dụng các phương pháp di truyền hiện đại để nghiên cứu DNA của người Neanderthal. Tuy nhiên, ông sớm nhận ra những thách thức khắc nghiệt về kỹ thuật, bởi vì theo thời gian, DNA bị biến đổi về mặt hóa học và phân hủy thành các đoạn ngắn. Sau hàng nghìn năm, chỉ còn lại một lượng dấu vết DNA và những gì còn lại bị nhiễm DNA từ vi khuẩn và người hiện đại (Hình 1). Là một nghiên cứu viên sau tiến sĩ với Allan Wilson, người đi tiên phong trong lĩnh vực sinh học tiến hóa, Pääbo bắt đầu phát triển các phương pháp nghiên cứu DNA của người Neanderthal, một nỗ lực kéo dài vài thập kỷ.

Hình 1. DNA định vị ở hai ngăn khác nhau trong  tế bào. DNA nhân chứa hầu hết thông tin di truyền, trong khi hệ gen ti thể nhỏ hơn có hàng nghìn bản sao. Sau khi chết, DNA bị phân huỷ theo thời gian và cuối cùng chỉ còn lại một lượng nhỏ. Nó cũng bị nhiễm DNA từ các nguồn như vi khuẩn và người đương đại.

Năm 1990, Pääbo được tuyển dụng vào Đại học Munich, nơi mà với tư cách là một Giáo sư mới được bổ nhiệm, ông tiếp tục công việc của mình về DNA cổ đại. Ông quyết định phân tích DNA từ ty thể của người Neanderthal – bào quan trong tế bào có chứa DNA của chính họ. Hệ gen ty thể nhỏ và chỉ chứa một phần thông tin di truyền trong tế bào, nhưng nó có mặt trong hàng nghìn bản sao, làm tăng cơ hội thành công. Với những phương pháp tinh xảo của mình, Pääbo đã tìm cách giải mã một vùng DNA ty thể từ một mẩu xương 40.000 năm tuổi. Như vậy, lần đầu tiên, chúng ta truy cập được vào một trình tự gen từ một họ hàng đã tuyệt chủng. Các nghiên cứu so sánh với người đương thời và tinh tinh đã chứng minh rằng người Neanderthal có những khác biệt về mặt di truyền.

Giải trình tự hệ gen của người Neanderthal

Vì các phân tích về hệ gen ty thể nhỏ chỉ cung cấp thông tin hạn chế, Pääbo giờ đây đã phải đương đầu với thách thức to lớn trong việc giải trình tự hệ gen nhân của người Neanderthal. Tại thời điểm này, ông được trao cơ hội thành lập Viện Max Planck ở Leipzig, Đức. Tại Viện mới, Pääbo và nhóm của ông đã cải tiến một cách đều đặn các phương pháp chiết xuất và phân tích DNA từ xương cốt cổ đại. Nhóm nghiên cứu đã khai phá những phát triển kỹ thuật mới, giúp việc giải trình tự DNA đạt hiệu quả cao. Pääbo cũng đã thu hút được một số cộng tác viên quan trọng có chuyên môn về di truyền quần thể và phân tích trình tự tiên tiến. Những nỗ lực của ông đã thành công. Pääbo đã hoàn thành điều dường như bất khả thi và đã công bố trình tự hệ gen người Neanderthal đầu tiên vào năm 2010. Các phân tích so sánh đã chứng minh rằng tổ tiên chung gần đây nhất của người Neanderthal và Homo sapiens sống cách đây khoảng 800.000 năm.

Hình 2. A. Pääbo chiết xuất DNA từ các mẫu xương từ những loài người đã tuyệt chủng. Đầu tiên, ông lấy được một mảnh xương từ hang động Neandertal (thung lũng Neander) tại Đức, nơi được đặt tên cho người Neanderthal. Sau đó, ông sử dụng xương ngón tay từ hang động Denisova ở miền Nam Siberia, nơi đặt tên cho người Denisovan. B. Cây phát sinh chủng loài thể hiện sự tiến hóa và mối quan hệ giữa Homo sapiens và những loài người đã tuyệt chủng. Cây phát sinh chủng loài cũng minh họa các dòng gen được Pääbo phát hiện.

Pääbo và các đồng nghiệp của mình giờ đây đã có thể nghiên cứu mối quan hệ giữa người Neanderthal và con người hiện đại từ các khu vực khác nhau trên thế giới. Các phân tích so sánh cho thấy trình tự DNA của người Neanderthal giống với trình tự của người đương đại có nguồn gốc từ châu Âu hoặc châu Á hơn là trình tự của người đương đại có nguồn gốc từ châu Phi. Điều này có nghĩa là người Neanderthal và người Homo sapiens đã lai tạo trong suốt hàng thiên niên kỷ chung sống của họ. Ở người hiện đại có nguồn gốc châu Âu hoặc châu Á, khoảng 1-4% hệ gen có nguồn gốc từ người Neanderthal (Hình 2).

Khác với DNA người hiện đại, DNA người cổ đại thu thập được thường rất khó phục dựng và phân tích do đã bị đứt gãy và tiêu hủy, đòi hỏi các công cụ giải trình tự đặc biệt và công cụ phân tích dữ liệu chuyên biệt. Các tiến bộ gần đây trong lĩnh vực tin sinh học (bioinformatics) đã giúp cho việc phân tích hệ gen người cổ đại trở nên thuận tiện hơn và chính xác hơn. Bắt đầu từ những công cụ phân tích tin sinh học sơ khai đầu tiên mà Pääbo xây dựng và sử dụng từ hơn hai thập kỷ trước, rất nhiều công cụ nhanh chóng và mạnh mẽ hơn đã được xây dựng nhằm giúp cho việc phân tích toàn bộ hệ gen người cổ đại với quy mô lớn trở nên khả thi. Các công cụ phân tích này bao gồm rất nhiều bước, từ việc xử lý dữ liệu thô cho đến sửa chữa những hư hỏng đặc trưng khác nhau, tạo dựng cây phân loại chủng loài, phân tích đặc điểm di truyền, và rất nhiều tác vụ phân tích khác. Các phương pháp tin sinh học tiên tiến này đóng vai trò cốt yếu trong việc phục dựng DNA của những người họ hàng cổ đại đã tuyệt chủng từ lâu của chúng ta.

Một khám phá gây chấn động

Năm 2008, một mảnh vỡ 40.000 năm tuổi từ xương ngón tay đã được phát hiện trong hang động Denisova ở phía nam Siberia. Xương này chứa DNA được bảo quản đặc biệt tốt, giúp cho nhóm của Pääbo có thể giải trình tự gen. Các kết quả đã gây ra chấn động: chuỗi DNA là độc nhất khi so sánh với tất cả các chuỗi đã biết của người Neanderthal và người ngày nay. Pääbo đã phát hiện ra một loài người chưa từng được biết đến trước đây, được đặt tên là người Denisovan. Các nghiên cứu so sánh với trình tự của người đương đại từ các khu vực khác nhau trên thế giới cho thấy rằng dòng chuyển gen cũng đã xảy ra giữa người Denisovan và Homo sapiens. Mối quan hệ này lần đầu tiên được nhìn thấy trong các quần thể người ở Melanesia và các khu vực khác của Đông Nam Á, nơi các cá thể mang tới 6% DNA của người Denisovan. Những khám phá của Pääbo đã tạo ra sự hiểu biết mới về lịch sử tiến hóa của chúng ta. Vào thời điểm người Homo sapiens di cư ra khỏi châu Phi, ít nhất hai quần thể loài người đã tuyệt chủng từng sinh sống ở lục địa Á-Âu. Người Neanderthal sống ở phía tây lục địa Á-Âu, trong khi người Denisovan cư trú ở phần phía đông của lục địa. Trong quá trình mở rộng của người Homo sapiens ra bên ngoài châu Phi và di cư về phía đông, họ không chỉ gặp gỡ và lai tạo với người Neanderthal mà còn với người Denisovan (Hình 3).

Hệ gen học khảo cổ và các vấn đề liên quan

Thông qua nghiên cứu đột phá của mình, Svante Pääbo đã thành lập một ngành khoa học hoàn toàn mới, hệ gen học khảo cổ (paleogenomics). Sau những khám phá ban đầu, nhóm của ông đã hoàn thành phân tích một số trình tự hệ gen bổ sung từ các loài người đã tuyệt chủng. Những khám phá của Pääbo đã tạo ra một nguồn tài nguyên độc đáo, được cộng đồng khoa học sử dụng rộng rãi để hiểu rõ hơn về sự tiến hóa và di cư của loài người. Các phương pháp mạnh mới trong phân tích trình tự chỉ ra rằng loài người cổ cũng có thể đã pha trộn với người Homo sapiens ở châu Phi. Tuy nhiên, không có hệ gen nào của các loài người đã tuyệt chủng ở châu Phi được xác định trình tự, do sự phân hủy nhanh chóng của DNA cổ trong khí hậu nhiệt đới. Nhờ khám phá của Svante Pääbo, giờ đây chúng ta hiểu rằng các trình tự gen cổ xưa từ những người họ hàng đã tuyệt chủng của chúng ta có ảnh hưởng đến sinh lý của con người ngày nay. Một ví dụ như vậy là phiên bản Denisovan của gen EPAS1, mang lại lợi thế cho sự sống sót ở độ cao và phổ biến ở người Tây Tạng ngày nay. Các ví dụ khác là các gen của người Neanderthal ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch của chúng ta đối với các loại bệnh nhiễm trùng khác nhau. Một ví dụ là có những gen liên quan đến nguy cơ trở nặng và tử vong khi nhiễm SARS-CoV-2 cao hơn trung bình trong cộng đồng, và chúng có nguồn gốc từ người Neanderthal.

Homo sapiens được đặc trưng bởi khả năng độc đáo trong việc tạo ra các nền văn hóa phức hợp, những đổi mới sáng tạo tiên tiến và nghệ thuật tượng hình, cũng như khả năng vượt qua vùng nước mở và lan rộng đến tất cả các nơi trên hành tinh của chúng ta (Hình 4). Người Neanderthal cũng sống theo nhóm và có bộ não lớn (Hình 4). Họ cũng sử dụng các công cụ, nhưng chúng phát triển rất ít trong hàng trăm nghìn năm. Sự khác biệt về gen giữa Homo sapiens và những người họ hàng gần nhất đã tuyệt chủng của chúng ta vẫn chưa được biết cho đến khi chúng được xác định thông qua công trình nghiên cứu của Pääbo. Các nghiên cứu chuyên sâu tiếp diễn hiện nay đang tập trung vào phân tích ý nghĩa chức năng của những khác biệt này với mục tiêu cuối cùng là giải thích điều gì khiến chúng ta trở thành con người độc nhất vô nhị.

Hình 4. Công việc đặc biệt của Pääbo cung cấp cơ sở để giải thích điều gì khiến chúng ta trở thành con người độc nhất.

Ảnh hưởng của các nghiên cứu, phát minh của Svante Pääbo đối với Việt Nam

Như trên đã nói, bước ngoặt quan trọng của sự nghiệp Svante Pääbo là việc ông được giao xây dựng Viện Max Planck về Nhân chủng học Tiến hóa (MPI-EVA) tại Leipzig, CHLB Đức, là Viện trưởng đầu tiên từ năm 1997. Quan trọng hơn nữa, ông đã tập hợp lực lượng được rất nhiều nhà khoa học giỏi trên khắp thế giới cộng tác với ông. Một trong những cộng sự gần gũi của ông từ thời cùng là Giáo sư Đại học Munich là nhà Di truyền học người Mỹ nổi tiếng Mark Stoneking. Mark Stoneking đã sớm về Viện MPI-EVA cùng xây dựng Khoa Di truyền Tiến hóa do Svante Pääbo làm Giám đốc. Trên cương vị trưởng nhóm, GS. Mark Stoneking đã phát triển các hợp tác nghiên cứu về lịch sử quần thể người với rất nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới, đặc biệt là với các nước Châu Á – Thái Bình Dương như Thái Lan, Philippines và Việt Nam.

Với riêng Việt Nam, từ một hơn một thập kỷ qua GS. Mark Stoneking và Viện MPI-EVA đã hợp tác nghiên cứu và đào tạo về lịch sử di truyền người Việt với Viện Nghiên cứu hệ gen, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (IGR). Kết quả là cho đến nay, đã có hai nhà khoa học tại IGR sang làm nghiên cứu sau tiến sĩ, hai người làm thực tập sinh ngắn và dài hạn tại phòng thí nghiệm của Mark Stoneking. Các nghiên cứu hợp tác giữa IGR với Viện Max Planck Leipzig đã thực hiện phân tích so sánh hệ gen người Việt với hệ gen người tiền sử trong đó có các mẫu khảo cổ từ Việt Nam và các quần thể người trên khắp thế giới và kết quả đã được công bố trên nhiều tạp chí quốc tế có uy tín.

Nhìn chung, nghiên cứu hệ gen học người cổ đại cùng với hệ gen học người hiện đại đã mở ra những hướng đi quan trọng cho khoa học hệ gen nói chung và những lĩnh vực liên quan như tin sinh học, cũng như ứng dụng của hệ gen học trong y-sinh-dược học và đời sống con người. Trong hành trình này, những đóng góp tiên phong của Pääbo và các cộng sự cùng với nỗ lực của các thế hệ nhà khoa học tiếp nối đã được ghi nhận xứng đáng với giải thưởng Nobel của Pääbo năm nay.

Các ấn phẩm chính của GS. Svante Pääbo:

1. Krings M, Stone A, Schmitz RW, Krainitzki H, Stoneking M, Pääbo S. Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans. Cell. 1997:90:19-30.
2. Green RE, Krause J, Briggs AW, Maricic T, Stenzel U, Kircher M, Patterson N, Li H, Zhai W, Fritz MH, Hansen NF, Durand EY, Malaspinas AS, Jensen JD, Marques- Bonet T, Alkan C, Prüfer K, Meyer M, Burbano HA, Good JM, Schultz R, Aximu- Petri A, Butthof A, Höber B, Höffner B, Siegemund M, Weihmann A, Nusbaum C, Lander ES, Russ C, Novod N, Affourtit J, Egholm M, Verna C, Rudan P, Brajkovic D, Kucan Ž, Gušic I, Doronichev VB, Golovanova LV, Lalueza-Fox C, de la Rasilla M, Fortea J, Rosas A, Schmitz RW, Johnson PLF, Eichler EE, Falush D, Birney E, Mullikin JC, Slatkin M, Nielsen R, Kelso J, Lachmann M, Reich D, Pääbo S. A draft sequence of the Neandertal genome. Science. 2010:328:710-722.
3. Krause J, Fu Q, Good JM, Viola B, Shunkov MV, Derevianko AP, Pääbo S. The complete mitochondrial DNA genome of an unknown hominin from southern Siberia. Nature. 2010:464:894-897.
4. Reich D, Green RE, Kircher M, Krause J, Patterson N, Durand EY, Viola B, Briggs AW, Stenzel U, Johnson PL, Maricic T, Good JM, Marques-Bonet T, Alkan C, Fu Q, Mallick S, Li H, Meyer M, Eichler EE, Stoneking M, Richards M, Talamo S, Shunkov MV, Derevianko AP, Hublin JJ, Kelso J, Slatkin M, Pääbo S. Genetic history of an archaic hominin group from Denisova Cave in Siberia. Nature. 2010:468:1053-1060.
5. Meyer M, Kircher M, Gansauge MT, Li H, Racimo F, Mallick S, Schraiber JG, Jay F, Prüfer K, de Filippo C, Sudmant PH, Alkan C, Fu Q, Do R, Rohland N, Tandon A, Siebauer M, Green RE, Bryc K, Briggs AW, Stenzel U, Dabney J, Shendure J, Kitzman J, Hammer MF, Shunkov MV, Derevianko AP, Patterson N, Andrés AM, Eichler EE, Slatkin M, Reich D, Kelso J, Pääbo S. A high-coverage genome sequence from an archaic Denisovan individual. Science. 2012:338:222-226.
6. Prüfer K, Racimo F, Patterson N, Jay F, Sankararaman S, Sawyer S, Heinze A, Renaud G, Sudmant PH, de Filippo C, Li H, Mallick S, Dannemann M, Fu Q, Kircher M, Kuhlwilm M, Lachmann M, Meyer M, Ongyerth M, Siebauer M, Theunert C, Tandon A, Moorjani P, Pickrell J, Mullikin JC, Vohr SH, Green RE, Hellmann I, Johnson PL, Blanche H, Cann H, Kitzman JO, Shendure J, Eichler EE, Lein ES, Bakken TE, Golovanova LV, Doronichev VB, Shunkov MV, Derevianko AP, Viola B, Slatkin M, Reich D, Kelso J, Pääbo S. The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains. Nature. 2014:505: 43-49.

Tổng hợp thông tin, bổ sung và chú thích:

Võ Sỹ Nam¹, Nguyễn Thùy Dương^1,2, Nguyễn Đăng Tôn², Nông Văn Hải^1,2

¹Viện Nghiên cứu Dữ liệu lớn Vingroup và Công ty GeneStory.

²Viện Nghiên cứu hệ gen, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Tài liệu tham khảo:

1.      https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2022/paabo/facts/

2.      https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2022/press-release/

3.      https://www.mpg.de/19316395/nobel-prize-medicine-2022-svante-paeaebo

4.      https://www.eva.mpg.de/genetics/staff/paabo/

5.      https://www.nature.com/articles/s43586-020-00011-0

6.      https://academic.oup.com/mbe/article/37/9/2503/5821431

7.      https://genome.vinbigdata.org/

Nguồn: vinif.org